世宗继位，谏官前后不停地揭发王琼，他被关进了都察院的监狱，于是竭力攻击杨廷和，世宗这下更认为他不正直，就交由大臣们议论，结果以触犯结交皇上左右侍卫的律令应判处死刑，改为让他充军庄浪，王琼又上诉说自己年老，因而被改派到绥德充军。

张璁、桂萼、霍韬掌权后，因为王琼与杨廷和有仇，就推荐了他，然而世宗并没有听从他们。边境上有战事，桂萼等人坚决请求任用王琼，没有成功，但世宗也怜悯王琼年迈多病，就让他返回家乡做个平民。御史胡松因为弹劾桂萼被贬官外放，他的同僚周在请求饶恕胡松，也被关进了诏狱，桂萼又一次说到王琼以前批评过杨廷和，所以满朝大臣一齐起来排斥他，世宗于是命令让王琼官复尚书，等候任用。

朝廷因西北边事紧急，由内阁大臣桂萼等推荐，诏令王琼“以兵部尚书兼右都御史提督三边军务”。当时，土鲁番占领了哈密，朝廷决定关闭关门并拒绝它的进贡已经有四年的时间，而吐鲁番的将领牙木兰因为受到速檀满速儿的猜疑，率领二千人来请求内附。沙州番人帖木哥、土巴等，一向受土鲁番奴役，也率领五千多人人关来内附。土鲁番人来侵犯，接连被参将云昌等打败，他们引诱瓦刺侵犯肃州，游击彭溶将其击退。土鲁番失去了援助，又在几次战争中失利，于是归还哈密，请求上贡，并请归还被扣押在明朝的使臣，只是话说得很不礼貌。

王琼上书请求对他们予以安抚、结交，世宗采纳兵部尚书王时中的意见，像王琼奏请的那样做了处置，霍韬对此提出责难，王琼又上书请求遣还土鲁番的使臣，像以前那样允许他们来上贡。从此西域又平定下来，只是北方的鞑靼常常来骚扰边疆。鞑靼首次进攻侵犯庄浪，王琼部下的将领阻击他们，斩首数十级，不久又由红城子进攻，杀害了部饷主簿张文明。

鞑靼部落又用数万骑兵来犯宁夏，过后又侵犯灵州，王琼派游击梁震等拦截，斩敌七十多人。王琼征召各路精兵三万人，在塞下巡行，敌人听说了，卷起帐篷远逃而去，明朝官兵于是分路进攻，放火在原野上焚烧，显示了军威，然后收兵而回。在这之前，南京给事中丘九仞弹劾王琼，世宗却加以安慰、挽留。等张璁、桂萼被罢免后，那些弹劾张璁、桂萼等人的大臣都出面攻击王琼，世宗于是命令他退休。

不久，又把先前的诏书搁下来，派人对王琼表示慰问，正好番人前来临洮大肆掳掠，王琼征调兵力讨伐若笼、板尔各部，焚烧了他们的巢穴，斩杀了三百六十人，收附了七十多个部族，评定战功，被加升为太子太保。王琼在边疆上，战备都整顿得很好，鞑靼曾经打到山西，占了便宜，过了一年又来边境上抢劫，假装着要向东打，王琼命令在西边做好战斗准备。贼寇果然钻了进来，官兵沉重地打击了它，各处番人被扫荡、平息后。西部边陲更加太平了。甘肃军民一向受吐鲁番人侵犯、欺凌，如今惟恐王琼离开，就一起请求当地守臣向朝廷上书，留下王琼别走。于是巡抚唐泽、巡按胡明善都上书叙述他的功劳，请听从甘肃军民的请求，世宗为此颁发诏书，奖励了王琼一番。

世宗厌恶杨廷和，怀疑朝中大臣都是他的同党，所以接连任用桂萼、方献夫主管吏部。等献夫离任后，世宗不想任用另外的人，所以久久不增补这个缺额，派行人拿着敕书前往召王琼回朝。然而吏部尚书、南京御史马敭等十人，上书痛骂王琼是先帝一朝遗留的大奸臣，使世宗大为恼怒，把马敭等人全都关进了诏狱中，并且对王琼表示安慰。

不久，马敭等也都官复原职了，花马池传来战报，兵部尚书王宪请派出部队。王琼说花马池战备严整，敌人无法攻入，朝廷大军抵达，敌军早已撤走，这样做只能白白耗费朝廷的人力、财力，王宪最终还是派出六千人援救，走到彰德时，敌人果然已先撤军。后来，王琼在任上去世，获赠为太师，谥号“恭襄”。