调兵进攻占据东沈庄的倭首徐海，倭寇穷凶极恶，保靖、河朔官兵先后为其所败。此时，胡宗宪“擐甲厉声叱永保兵左右列，大呼而入，瞰垒下击”，大败倭寇。倭兵侵犯会稽，报沈庄惨败之仇，来势凶猛，“官兵莫能御”，胡宗宪督促将领卢镗迎战，被他以士兵疲劳宜稍事休整为由拒绝，形势危急。宗宪不顾敌众我寡，“夜召亲兵袭破之，达旦，诸营方知，入贺，镗大惭服”。在抗倭战斗中，胡宗宪常“辄自临阵，戎服立矢石间督战”，置生死于度外。倭寇围杭州时，他又“亲登城监视，俯身堞外，三司皆股栗，惧为流矢所加，宗宪恬然视之”，展示了身为统帅的风范。

为使赏罚制度化，胡宗宪规定死事诸臣为三等，“有功而又能死事者为一等，虽无功而能忠于所事者次之，勤无可录而事适不幸者又次之。其或失机偾事，虽身故仍须追夺官荫”。在抗倭斗争中，胡宗宪擒汪直、杀徐海，两浙倭患暂告平息，主持的抗倭斗争取得了前所未有的胜利，渐次平息浙江的倭患，并开始剿灭福建的倭寇。

内阁首辅严嵩被罢官，其子严世蕃被逮，胡宗宪是由严嵩义子赵文华的举荐而屡屡升迁的，很多大臣的眼里，他属于严党。赵文华已死，严嵩失宠，胡宗宪的处境也就岌岌可危，这年年底，在新任内阁首辅徐阶的授意下，南京给事中陆凤仪就以贪污军饷、滥征赋税、党庇严嵩等十大罪名上疏弹劾胡宗宪。胡宗宪自然无力与其抗衡，王世贞曾说：“我知道胡宗宪的功劳，可他被徐阶所压制，不能表白他的冤屈。”很快世宗就下令将胡宗宪的一切职务悉数罢免，并将其逮捕押解进京。

此时，胡宗宪已经站在了悬崖的边缘，陆凤仪弹劾他时所列举的罪名，任何一条都能定他个死罪。胡宗宪到京之后，世宗念其抗倭的功劳，改变了主意，降旨道：“宗宪不是严嵩一党，自任职御史后都是朕升用他，已经八九年了，而且当初因捕获王直而封赏他，现在如果加罪，今后谁为我做事呢？让他回籍闲住就好了”。掌握生杀大权的皇帝为胡宗宪网开一面，再次给了他一条生路，但是，胡宗宪的仕途终于到此为止了，带着不甘回到了绩溪县的龙川故里。

胡宗宪本打算从此不问政事，在故里安享晚年，但是“树欲静而风不止”，胡宗宪的政敌们却不想罢手，他们在等待机会。就在胡宗宪回乡快两年的时候，灭顶之灾从天而降，事情的起因还是离不开严氏父子，曾经协助胡宗宪抗倭的罗龙文犯罪被抄家，在对罗龙文抄家时，御史意外发现了胡宗宪被弹劾时，写给罗龙文贿求严世蕃作为内援的信件，信中附有自拟圣旨一道。假拟圣旨，这次就是老天爷也救不了胡宗宪了。

果然，世宗闻听此事后大怒，对胡宗宪降旨问罪，再次被押赴至京，在狱中，胡宗宪写下万言的《辩诬疏》，为自己进行辩解。可是《辩诬疏》递交上去后，迟迟没有结果，胡宗宪无法忍受，写下“宝剑埋冤狱，忠魂绕白云”的诗句后，自杀身亡，时年五十四岁。