毛伯温等人进驻南宁，传檄安南臣民，告诉他们大明王朝要选择黎氏子孙继承祖宗的家国，只治莫登庸父子的罪，有带领郡县投降的，就拿这个郡县封赏他。又悬重赏缉拿莫登庸父子，同时传令登庸只要交上土地、人民的簿册并依此纳款，就照诏书中讲过的那些饶恕他的罪过。莫登庸非常害怕，派了使臣到万达那里求降，措辞很是可怜，万达把他们送到毛伯温那里。毛伯温奉命答应了，向他们传达了天子的恩德和威严，收取了安南国的地图、户籍，还有他们所归还的钦州四峒地区，暂且命令莫登庸的使臣回国听令。伯温把这些情况飞章上奏，世宗极为高兴，发布诏书把安南国改名安南都统使司，让登庸当都统使，世代相承，在境内分设十三个宣抚司，由他自己安排。

毛伯温接受讨伐安南的任务一年多时间里，没射过一支箭，安南就被平定，这是因为世宗本来就不打算动兵的缘故，事后论功，毛伯温被加官为太子太保。此战后，毛伯温将功劳很大的翁万达、张岳推荐给世宗，二人遂得任用。毛伯温班师回朝，仍旧办理都察院的职事，边关上几次传来警报，毛伯温请修建京师外城。世宗已批示说可以，给事中刘养直说修庙的工程正在进展中，物力跟不上，世宗就传令暂停修筑外城。

兵部尚书张瓒去世，毛伯温就代理兵部的事务，张瓒为人迷恋权柄，不能尽职，在兵部当了八年尚书，军事设施全给荒废了。毛伯温召集朝臣们商议后奏上二十四条防边建议，军令为之一新，有言官建议核实新军、京军及内府力士、工匠名额，以便节约开支，充实国库储备。毛伯温于是递上关于应当裁减的冗滥人员的二十多条意见，举凡锦衣、腾骧等卫，御马、内官、尚膳等监，这些一向被宦官们占据的部门，都在裁减之列。世宗称赞这个建议，命令立即照此清理，朝廷中多年来存在的这些弊端得到了很大改善，却得罪了朝廷之中的宦官。

世宗南巡承天府，下诏让毛伯温总督宣、大、山西军务。不久，遴选宫僚，加兼太子宾客，毛伯温建议将大同管辖的镇边、镇川、弘赐、镇河、镇虏五五堡重新营建，募军三千防守，因此被加封为太子少保。

顺天巡抚朱方因为防秋结束，请撤回临时派驻的客兵，不多久，北寇大举入侵，直逼京师近郊，世宗大为震怒，一并逮捕了总督翟鹏，让他充了军，把朱方打死在大棍之下。御史舒汀说，朱方只是建议撤回蓟镇的客兵，主张把宣府、大同的客兵一起撤回的是毛伯温和职方郎韩最。世宗于是把毛伯温削除官籍，把韩最打了八十大棍，发配到最边远的地方充军去了，途中被赦免归乡。后来，毛伯温因背上长出疽疮而死，穆宗给毛伯温恢复了官职，并赐予恤典。

毛伯温征讨安南既用军事攻略，又用政治攻势，调集两广、福建、湖北等官兵12万余人，分三路包围莫登庸，又向安南官兵宣传“揖让”政策，后不费一刀一箭平定了安南，靖边安民，创造了明朝有史以来兵不血刃的战绩，扩大了明王朝的版图。其后，毛伯温又稳固边防，修筑了很多防御措施，为明朝的边防作出了贡献。