沈一贯因为得到了楚王的贵重的贿赂，因此下令让通政不要上奏这份奏章，一个月以后，反而先上陈了华奎弹劾华勣欺君罔上的四个罪名的奏疏。楚人郭正域一直都听说过这件事，因此请旨勘察这件事的真假再行定夺，郭正域把前任楚王的遗书上奏皇帝，皇帝并未听信，不久后朝臣讨论此事，沈一贯仍然包庇楚王，并唆使钱梦皋和杨应文弹劾郭正域，让他离职等候调查，华勣等人也都因此获罪，郭正域还未返家，“妖书案”就爆发了。

申时行离职，沈鲤与沈一贯同入内阁，申时行虽然退隐却并未远离政事，他写了一封短信寄予沈一贯，上面只有寥寥几字：“‘蓝面贼’来了，快准备好盾牌啊！”沈鲤面色青黑，因此被称为蓝面贼。

沈一贯上台果然与沈鲤处处不合，当时有知情士人刊刻有《续忧危竑议》揭帖，其中明列奸贤，抨击弊政，广为传布，是为“妖书”。此书触怒万历帝，遂下令戒严并穷搜作者，时内阁仅三人：首辅沈一贯，次辅朱赓、沈鲤。沈一贯和朱赓均被列名于妖书中，而沈鲤却榜上无名，沈一贯于是怀疑妖书为沈鲤一手炮制，郭正域为沈鲤得意门生，又与沈一贯派系有前嫌，因此也被列为怀疑打击对象。

沈一贯联合钱梦皋，弹劾沈鲤和郭正域，引发大狱，郭正域被诏捕，沈鲤被搜家，随后又牵出僧人达观和医生沈令誉。达观和沈令誉均遭严刑拷打，达观致死，但仍未能如沈一贯所愿给郭正域等人定罪，郭正域亦得时漕运总督李三才出手相救，方才保住性命。当时，多人纷纷冒出搅局，如锦衣卫都督王之祯等揭发周嘉庆，使案情复杂化，因审讯庞杂致使拖延，神宗震怒，人人求自保，遂寻得举子皦生光，屈打成招，草草结案，皦被凌迟处死。

东林党人时吏部侍郎杨时乔主持京察，史称‘乙巳京察’。东林党人借机打击浙党，杨时乔与左都御史温纯等弹劾钱梦皋，钱梦皋遭到谪贬，引起浙党记恨。沈一贯上书神宗，极陈考察不公，请求降旨让钱梦皋等人官复原职，补缺郎中刘元珍上疏再力劾钱梦皋，疏中旁击沈一贯。神宗让群臣商议，沈一贯急忙为自己辩解，以减轻自己的嫌疑，钱梦皋也诋毁刘元珍，说他是温纯等人的爪牙，神宗都没有听信。

时隔不久，神宗以向言官效力的缘故贬刘元珍一秩，并将他调往边远地区任职，沈一贯假装要救他，给事中、御史侯庆远、叶永盛等也同沈一贯发生争执，神宗并未同意。吏部员外郎贺灿然、南京御史朱吾弼相继上疏，认为这次“京察”未能达到预期要求；兵部主事庞时雍也上疏指斥沈一贯的累累罪行。这些行为都没有扳倒沈一贯，反而使得神宗大怒，命将庞时雍、贺灿然连同刘元珍均贬三秩，降调至边远地区。御史侯庆远、李冉等人又挺身而出，申救他们，神宗不听，适逢御史周家栋直指时政弊端，因言语过于激烈，使得神宗迁怒于刘元珍等人，并将刘元珍等人除名削籍。虽然免去了钱梦皋等人职务，但沈一贯仍为内阁首辅，此次党争遂以沈一贯及其门人的全面获胜而告终。

南京吏部给事中陈良训、御史孙居相再次上疏弹劾沈一贯，自考察京官遭到弹劾后，沈一贯愤而请退。皇帝为了好的名声让沈一贯以首辅的资历荣归故里，沈鲤也同时被罢免，但只有沈一贯得到较为温和的旨意，时人普遍认为沈一贯非常得皇帝的喜爱。

沈一贯辞官回乡后，上书谏言的人仍然没有停止对他的议论，沈一贯家乡的人也大多受到世人的误解与诋毁。沈一贯在职的时候，官职累加至太子太保兼少师、吏部尚书、建极殿大学士，去世年七十九，赐太傅，谥号文恭。