此时，攻打吉林崖的明军也看到大批的后金军队陆续到达，但杜松已无法改变战略，无论自己率领的一万明军渡河往到萨尔浒大营会合，还是令对岸的二万明军渡河到吉林崖山下会合，都必定在渡河时被后金军阻击，于是杜松便令继续强攻打吉林崖。后金方面眼看要抵挡不住，代善命一千精兵火速增援吉林崖。明军虽有火器之利，却也一直未能攻下。

努尔哈赤率军亦率军赶到，并认为申时已到天色渐晚，于是命左翼四旗兵先击萨尔浒之明军，破萨尔浒后，进攻吉林崖的明军自必动摇。后再加一旗的兵力，合共五旗三万七千骑兵，以绝对优势的兵力攻向萨尔浒明军大营。

萨尔浒大营由总兵王宣、赵梦璘等统率抵挡后金兵的奋力冲击，最后因后金军多，明军不能抵挡，结果萨尔浒明军大营被攻破，明军争相逃命，结果全部溃灭，王宣、赵梦麟战死。逃走的明军最后到达力阿哈时被后金军追上，亦被全部杀死。时吉林崖杜松军看见萨尔浒大营被攻破后，军心早已动摇。此时，后金军将攻打萨尔浒的兵力与同部署在吉林崖的兵力汇聚，吉林崖上的后金军亦蜂拥而下合攻杜松军。杜松亲率官兵奋战，但是后金军已经尽占河畔、莽林、山麓与谷地，以数倍于杜松的兵力将明军包围。战至夜晚，明军点燃火炬，从明击暗，反让后金军能够从暗击明，使明军死伤惨重。杜松被后金贝勒赖幕布射杀。参将柴国栋、游击王浩、张大纪、游击杨钦、汪海龙、和管抚顺游击事备御杨汝达也战死。明西路大军全军覆没。经略标下右翼营管游击事都司刘遇节率残兵逃脱。监军张铨被俘，誓死不降，被处死。

不久，努尔哈赤率领八旗主力，攻破北路明军营垒，北路主将马林大败，单骑逃回开原。杨镐得知两路兵败，急檄李如柏、刘綎两军。然刘铤已深入三百里，身中埋伏亦战死。中路右翼李如柏接到经略杨镐的撤兵命令，急忙撤退，萨尔浒之战后，朝议多咎杜松轻进。

杜松秉性清高，廉洁奉公，不巴结上司，不笼络权贵，他在奉命援辽师出潞河时，明告送者说：“杜松是个不识字的武夫，唯独不学读书人贪财怕死。”