于是，张居正在这一年担任了首辅，又加左柱国，进中极殿大学士，四次推辞都不被允许。他从省议论、振纪纲、重沼令、核名实、固邦本、饬武备等六个方面提出改革政治的方案，其核心就是整饬吏治，富国强兵。他批评空作王霸之辩的人“不知王霸之辩、义利之间在心不在迹”，而误认为“仁义之为王，富强之为霸”，明确地把解决国家“财用大匮”作为自己的治国目标，而要实现这个目标，首先巩固国防，整顿吏治。
张居正上疏实行“考成法”，明确职责，他以六科控制六部，再以内阁控制六科。对于要办的事，从内阁到六科，从六科都到衙门，层层考试，做到心中有数。改变了以往“上之督之者虽谆谆，而下之听之者恒藐藐”的拖拉现象。考成法的实行，提高了各级部门的办事效率，而且明确责任，赏罚分明，从而使朝廷发布的政令“虽万里外，朝下而夕奉行”。张居正整饬吏治的目的主要还是“富国强兵”，这条红线贯穿于他的改革之始终，实行考成法的最大收获也正在于此。
张居正规定，地方官征赋试行不足九成者，一律处罚，据户科给事中奏报，地方官因此而受降级处分的，山东有十七名，河南二名，受革职处分的，山东二名，河南九名。这使惧于降罚的各级官员不敢懈怠，督责户主们把当年税粮完纳，由于改变了拖欠税粮的状况，使国库日益充裕。据万历五年户部统计全国的钱粮数目，岁入达435万余两，比隆庆时每岁所入250余万两之数，增长了74%。财政收支相抵，尚结余85万余两，扭转了长期财政亏虚的状况。正如张居正自己所说的：“近年以来，正赋不亏，府库充实，皆以考成法行，征解如期之故。”可见，实行考成法虽是一种政治改革，但它对整顿田赋、增加国家财政收入起了很大作用。
神宗向户部索求十万金，以备光禄寺御膳之用，居正上疏据理力争，言明户部收支已经入不敷用，“目前支持已觉费力，脱一旦有四方水旱之灾，疆场意外之变，何以给之？”他要求神宗朱翊钧节省“一切无益之费”，结果，不仅免除了这十万两银子的开支，连宫中的上元节灯火、花灯费也免除了。在张居正的力争下，还停止重修慈庆、慈宁二宫及武英殿，停输钱内库供赏，节省服御费用，减苏松应天织造等，使封建统治者的奢侈消费现象有所收敛。甚至因为害怕浪费灯烛，将万历安排在晚上的课程改到了白天。纂修先皇实录，例得赐宴一次，张居正参加篆修穆宗实录，提出辞免赐宴，他说：“一宴之资，动之数百金，省此一事，亦未必非节财之道”他还请求将为明神宗日讲的时间放在早上，可以免晚上的灯火费用。
张居正次弟张居敬病重，回乡调治，保定巡抚张卤例外发给“勘合”，居正立即交还，并附信说要为朝廷执法，就不能以身作则。对于明王朝来说，张居正确实是难得的治国之才，他早在内阁混斗、自己政治生命岌岌不保的时候，写过一偈：“愿以深心奉尘刹，不予自身求利益。”他的确是做到了。
张居正以福建为试点，清丈田地，结果“闽人以为便”，上疏并获准在全国陆续展开清丈土地，并在此基础上重绘鱼鳞图册。全国大部分地区根据户部颁布的《清丈条例》对田地进行了认真的清丈，但也有一些地方官吏缩短弓步，溢额求功。如浙江海盐“水涯草堑，尽出虚弓，古冢荒塍，悉从实税。至于田连阡陌者，力足行贿，智足营奸，移东就西，假此托彼。甚则有未尝加弓之田，而图扇人役积尺积寸，皆营私窖。遂使数亩之家，出愈增而田愈窄焉。”然而由于大部分州县清丈彻底，革豪右隐占，额田大有增加。
张居正很清楚，仅靠清丈田亩还远远不能彻底改变赋役不均和胥吏盘剥问题，不进一步改革赋税制度，就无法保证中央财政收入的稳定增长，将会有更多的贫民倾家荡产，不利于社会的安定。赋役改革是一个十分棘手的事情，一旦过多触犯权宦土豪的利益，弄不好就会引起强烈的反对，使自己的所有心血前功尽弃。张居正下令，在全国范围内实行“一条鞭法”，—条鞭法是中国田赋制度史上继唐代两税法之后的又一次重大改革，它简化了赋役的项目和征收手续，使赋役合一，并出现了“摊丁入亩”的趋势，后来清代的地丁合一制度就是一条鞭法的运用和发展。
一条鞭法的施行，改变了当时极端混乱、严重不均的赋役制度，减轻了农民的不合理赋役负担，限制了胥吏的舞弊，特别是取消了苛重的力差，使农民有较多时间从事农业生产。一条鞭法所实行的赋役没有征收总额的规定，给胥吏横征暴敛留下了可乘之机，这是它的主要不足。张居正的理财政策除了为朝廷公室谋利，也十分重视人民的实际生活，他通过多种渠道设法减轻人民的赋役负担，甚至直接提出减免人民的税负。
随着清丈田亩工作的完成和一条鞭法的推行，明朝的财政状况有了进一步的好转，这时太仆寺存银多达四百万两，加上太仓存银，总数约达七八百万两，太仓的存粮也可支十年之用。另外，张居正还反对传统的“重农轻商”观念，认为应该农商并重，并提出“省征发，以厚农而资商；轻关市，以厚商而利农”的主张。因此他也反对随意增加商税，侵犯商人利益，这些做法顺应了历史的发展潮流，在一定程度上减轻了百姓的负担，缓和了一触即发的阶级矛盾，对历史的发展起了积极的推动作用。
张居正病逝，神宗为之辍朝，赠上柱国，谥“文忠”，逝世后的第四天，御史雷士帧等七名言官弹劾潘晟，神宗命潘致仕。潘晟乃张居正生前所荐，他的下台，标明了张居正的失宠，言官也把矛头指向张居正，神宗于是下令抄家，并削尽其宫秩，迫夺生前所赐玺书、四代诰命，以罪状示天下。而且张居正也险遭开棺鞭尸，家属或饿死或流放，后在舆论的压力下，中止进一步的迫害，张居正在世时所用一批官员有的削职，有的弃市，直到天启皇帝为张居正复官复荫。