从此，刘瑾专权为所欲为，他对于敢于直谏的大臣一律严办，不是革职，就是关入大狱，还颁布了“奸党榜”，将二十多位正直的大臣列入“奸党”。由于朱厚照在内宫整天寻欢作乐，刘瑾权倾天下，天下人恶之，唯有李东阳能与刘瑾周旋，故为朝野所不满。李东阳有次上朝，见到其门生罗玘，主动上去打招呼，罗玘视而不见，扭头就走，当晚李东阳收到罗玘一封信：“我今后再也不是你的学生，满朝正直的大臣都走了，你留下来还在这里丢人，对你这种人，我实在没空搭理你。”李东阳看完，气得差点吐血。

李东阳依附刘瑾，但刘瑾并没放过李东阳，他听说李东阳编了本《通鉴纂要》，便让人挑毛病，想玩“文字狱”。此书写得甚严密，但仍给刘瑾手下挑出了几个字，正欲罪之，其亲信焦芳赶来求情，原来李东阳暗中行贿了焦芳，这事才不了了之。

李东阳有一个独子名叫兆先，字贞伯，自幼颖敏绝人，有一目数行之资，写文章下笔立就，文名甚高，时称过父。可是李兆先游侠无度，天天寻花问柳，因此致病。有一天，李东阳经过儿子书馆，在桌上用纸写道：“今日柳陌，明日花街。焚膏继晷，秀才秀才!”意在规劝儿子。李兆先回到家里后，看到了此条，便来到李东阳的书房，在纸上写道：“今日黄风，明日黑风，燮理阴阳，相公相公!”时人传为笑谈。后来，李兆先每次入场参加考试便会生病，因此他许久也没中上个举人，不到三十岁便病死了，李家因此绝嗣，可李东阳在其《麓堂诗话》中，却还大夸特夸自己的儿子“慧识巨眼出唐人之上”。

李东阳在苟且偷生的日子里，做了两件事：一是，千方百计营救了不少刘瑾欲杀之大臣，如刘健、谢迁，再如张伟、方奎；二是，团结了反刘瑾的重要人物杨一清与杨廷和。最后杨一清与张永联手，将刘瑾凌迟处死。刘瑾死后，李东阳的好朋友杨一清出任吏部尚书，刘瑾的爪牙焦芳等人被赶出内阁，忍受了诸多委屈的李东阳终于解脱了，他比怒而奋起的刘健、谢迁付出了更多，而所有指责他的人，也开始理解他内心积聚的痛苦。

此时，李东阳前前后后已经请辞二十次了，要是皇帝再不同意，他可能就要死于任上了，终于第二十次请辞后，武宗批准了，得知消息的李东阳即刻上疏谢恩，然后准备荣归故里。可惜没享几年福，他就病逝了，可以说他将自己的一生，都献给了明朝。

据传李东阳在弥留之际，内阁大臣杨一清去看望他，说要给他谥号文正，李东阳激动得跳起来要为之叩头，因为李杨二人私交甚厚，有人作诗讽刺说：“文正从来谥范王，如今文正却难当，大风吹到梧桐树，自有旁人说短长。”

忍辱负重有时比一怒冲冠更需要勇气，因为在苛且偷生的日子里，还要忍受朋友的白眼与恶言，所受的委屈是一般文人难以忍受的，但李东阳做到了。